Los Síndromes de Parkinson Atípicos (APS) comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades neurodegenerativas progresivas como la Atrofia Multisistémica (MSA), la demencia con cuerpos de Lewy (LBD), la parálisis supranuclear progresiva (PSP) y la degeneración corticobasal (CBD). Aunque difieren en función de su neuropatología, estas enfermedades tienen en común la presencia de inclusiones celulares consistentes en agregados de proteínas anormales que causan la degeneración de las células en las áreas cerebrales afectadas. Estas enfermedades neurodegenerativas presentan en una etapa temprana síntomas que no se diferencian de la enfermedad de Parkinson típica. El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson se debe cuestionar en caso de fallo o una mala respuesta al tratamiento con L-Dopa, la rápida progresión y algunos de los síntomas que la acompañan. A pesar de las herramientas de diagnóstico disponibles, el diagnóstico definitivo es a menudo difícil y es necesario antes un diagnóstico correcto para seguir el curso de la enfermedad. Las opciones de tratamiento disponibles sólo alivian los síntomas de la enfermedad. Aunque ha habido un gran progreso en la investigación en este campo, actualmente no existen opciones de tratamiento disponibles que cambian el curso de estas enfermedades y muchos fármacos que parecían prometedores como rasagilina y rifampicina (MSA), tideglusib y davunetide (PSP) no mostraron la "eficacia esperada en los ensayos clínicos.
MSA
Definición: La Atrofia Multisistémica es una enfermedad degenerativa progresiva que clínicamente se puede manifestar con una disautonomia, sintomatología parkinsoniana, cerebelar y piramidal. Dependiendo de la presentación clínica, se lleva a cabo una clasificación en dos subtipos diferentes: MSA-P cuando predominan síntomas parkinsonianos y MSA-C cuando lo hacen unos síntomas cerebelosos. La MSA pertenece al grupo de las α-sinucleinopatías debido a la patología que lo caracteriza, esto es, inclusiones de alfa-sinucleina en oligodendrocitos (Inclusiones Gliales Citoplasmáticas, GCI) en las zonas del cerebro afectadas, con la consiguiente muerte celular y los daños en los que deriva [1].
Epidemiología: Los datos epidemiológicos reflejan una incidencia anual de 0,6-0,7 por cada 100000 individuos, con una tasa de incremento anual de hasta 3 de cada 100000 individuos en la población de mayores de 50 años [2]. La prevalencia es de 3,4 a 4,9 por cada 100.000 individuos y aumenta a medida que lo hace la edad de la población, en 7,8 [3]. la edad promedio del inicio de los síntomas es de 45-55 años, sin diferencias entre sexos [4].
Diagnóstico clínico: Los déficits motores se caracterizan por síntomas parkinsonianos con bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural. También puede aparecer temblor postural y acción irregular (“temblor espasmódico” )[5]. Los pacientes suelen responder sólo parcialmente al tratamiento con L-Dopa. Los síntomas típicos se caracterizan por la marcha atáxica cerebelosa y ataxia de las extremidades, así como por un deterioro oculomotor. Además, puede haber hiperreflexia y una respuesta positiva de Babiski. Junto a los déficits motores, se encuentran en su mayoría signos de disautonomía (hipotensión ortostática, síntomas urogenitales), que a menudo preceden a los trastornos motores, constituyendo un grave problema para el paciente. El diagnóstico clínico se lleva bajo los criterios de diagnóstico consensual [6] y su reciente redefinición [7], que requieren como síntomas necesarios para el diagnóstico la presencia de una disautonomía (incontinencia urinaria o grave hipotensión ortostatica) en combinación con signos clínicos parkinsonianos escasa respuesta a L-Dopa o cerebelar.
Pruebas diagnósticas adicionales: Para diferenciar aún más MSA de otros síndromes parkinsonianos y de la enfermedad idiopática de Parkinson, se deben realizar pruebas de diagnóstico complementarias, tales como la resonancia magnética (MRI) convencional (donde se puede observar atrofia dependiendo del fenotipo clínico, y la alteración de la señal con los depósitos de hierro) y en las imágenes ponderadas en T2 (para diferenciar los diversos síndromes parkinsonianos). Los cambios típicos de la FDG-PET se pueden relacionar con los hallazgos en la RM, mostrando signos de hipometabolismo en las áreas del cerebro afectadas. Para poner de relieve la densidad de los receptores de dopamina son útiles exámenes radiológicos funcionales, tales como PET y SPECT. Con una gammagrafía cardíaca con 123I-MIBG que muestra una innervación postganglionar normal cardíaca en MSA, al contrario que en la enfermedad de Parkinson idiopática, se puede hacer una confirmación adicional del diagnóstico. Para la evaluación de la disautonomía se necesitan a menudo un examen urodinámico y la prueba de la mesa inclinada [1].
Terapia: En la actualidad no hay ninguna terapia que alteré el curso de la enfermedad, y algunas terapias recomendadas a menudo se basan en estudios con un bajo nivel de evidencia. Relacionado con el tratamiento de los síntomas motores, se puede administrar una terapia dopaminérgica con L-dopa o agonistas de la dopamina. Esta decisión terapéutica se apoya en una respuesta inicial a la L-dopa de algunos pacientes con MSA. [8] También se puede considerar una terapia con amantadina, aunque los datos con respecto a la eficacia de este fármaco son controvertidos [9]. De momento, no hay disponible ninguna estrategia terapéutica para mejorar los síntomas cerebelares.
La hipotensión ortostática es un síntoma incapacitante para los pacientes con MSA. Junto con un tratamiento no farmacológico, hay varios medicamentos disponibles para aumentar la vasoconstricción periférica y el volumen de plasma. En la actualidad sólo midodrina y etilefrina están autorizados por la FDA en Europa. El nivel de evidencia de estos fármacos sin embargo, se basa en estudios realizados en grupos heterogéneos de pacientes. Los ensayos clínicos controlados han demostrado un efecto positivo por midodrina con pocos efectos secundarios [10, 11, 12, 13, 14]. Un nivel similar de evidencias se ha observado con Droxidopa (L-treo -dihydroxyphenylserine), un precursor de la norepinefrina [15, 16, 17, 18] un fármaco que está aprobado actualmente sólo en Japón y los EE.UU. Otros fármacos disponibles, tales como fludrocortisona [19, 20], piridostigmina [21, 22], etc., se pueden prescribir para su uso sin receta. Por el momento se están llevando a cabo más estudios clínicos con Droxidopa (NCT02071459) y con la pseudoefedrina/agua (NCT02149901). Los síntomas urogenitales como la incontinencia, retención urinaria y disfunción eréctil son, en el curso de la enfermedad, los problemas que pueden conducir a un deterioro significativo de la calidad de vida. La terapia anticolinérgica teniendo en cuenta los posibles efectos secundarios, puede ser tomada en cuenta en el tratamiento de la disfunción neurogénica de la vejiga [23]. Alternativamente se puede intentar una terapia con inyecciones de toxina botulínica en el músculo detrusor de la vejiga. El autocateterismo intermitente es el método de elección para el control de la disfunción de la vejiga. La disfunción eréctil en los hombres se considera el síntoma inicial de la enfermedad y puede preceder a la aparición de déficits motores. Una opción terapéutica para este trastorno es la utilización del inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, sidenafil, aunque hay que tener en consideración un empeoramiento de la hipotensión ortostática como efecto secundario frecuente de este fármaco [24]. Para el control sintomático de la hipersalivación se recomienda una inyección con la toxina botulínica de las glándulas salivales, que puede conducir a una mejora satisfactoria de esta sintomatología [25]. Respecto al tratamiento de otros síntomas no motores no hay disponibles hasta la fecha estudios clínicos controlados.
En la actualidad no existe una terapia causal de la MSA. Los estudios realizados utilizando el factor de crecimiento humano recombinante [26], minociclina [27], riluzol [28], de litio [29], rifampicina [30] y rasagilina [31] no confirmaron los resultados deseados. Sólo los estudios con células madre mesenquimales mostraron resultados positivos teniendo en cuenta los datos relativos a la escala de evaluación clínica (UMSARS 1-4), el metabolismo de la glucosa y las anormalidades de la RM son una esperanza para una opción de tratamiento eficaz [32]. AFFITOPE® (inmunización activa; NCT02270489), terapia con células madre mesenquimales (NCT02315027), EGCG (inhibición de la formación de oligómeros de α-sinucleina; NCT02008721), AZD3241, (modulador microglial; NCT02388295) y administración de insulina por vía intranasal (NCT02064166) son ensayos clínicos actualmente en curso.
Cooperación y grupos de apoyo: European Multiple System Atrophy Study Group [33], RareConnect [34], The MSA Coalition[35].
LBD
Definición: La demencia con cuerpos de Lewy (LBD) es una enfermedad esporádica degenerativa, caracterizada por una demencia en combinación con síntomas parkinsonianos. La patología de base está constituida por la presencia de inclusiones, los cuerpos de Lewy (LB), en las neuronas de la sustancia negra y en el neocórtex [36].
Epidemiología: La incidencia anual de la enfermedad es de 3,5 por cada 100000 individuos al año, con un aumento con la edad viéndose más afectado el sexo masculino [37]. La prevalencia estimada en la población es de aproximadamente 0-5% [38].
Diagnóstico clínico: La LBD se caracteriza por la aparición de un síndrome parkinsoniano en conjunción con alucinaciones visuales recurrentes, fluctuaciones cognitivas y trastornos de la conducta del sueño REM [39]. La presentación clínica de la LBD y el Parkinson con demencia es similar, puede darse un diagnóstico de LBD cuando aparece una disfunción cognitiva dentro de un año después de la aparición de los síntomas motores o precede a los déficits motores. El diagnóstico clínico se realiza de acuerdo a McKeith y col. 2005. Los criterios de inclusión obligatorios consisten en un síndrome de demencia progresiva (atención, ejecución del movimiento, habilidades visuoespaciales) junto con uno (LBD es posible) o dos (LBD es probable) de los siguientes síntomas: fluctuaciones cognitivas, alucinaciones visuales recurrentes, síntomas parkinsonianos. Los síntomas que pueden apoyar el diagnóstico son las caídas frecuentes, síncope, trastornos de conciencia transitoria, e hipersensibilidad a los fármacos neurolépticos. También es necesario descartar la isquemia cerebral y otras enfermedades neurológicas con síntomas similares [39]
Pruebas diagnósticas adicionales: Para descartar otras enfermedades neurológicas son útiles los análisis de sangre y del fluido cerebro-espinal. También debe hacerse una tomografía computarizada o una resonancia magnética, que son normales (excepto por pequeñas alteraciones del lóbulo temporal medial) en el caso de LBD. Exámenes de imagen funcional con SPECT o PET son útiles para resaltar el sistema de transporte de dopamina en el diagnóstico diferencial de LBD y la enfermedad de Alzheimer. En los casos de LBD se encuentra normalmente una reducción de la señal en los ganglios basales [40]. Otras pruebas diagnósticas complementarias incluyen la gammagrafía cardíaca con 123I-MIBG, que muestran alteraciones en las neuronas simpáticas postganglionares, y FDG-PET y SPECT para confirmar el hipometabolismo e hipoperfusión occipital [40] También está indicado un ECG, que muestra en los pacientes con LBD una actividad lenta prominente en el área temporal con ondas lentas y ondas lentas transitorias [8]
Terapia: De momento hay pocos estudios clínicos controlados y no hay estrategias neuroprotectoras. Las opciones de tratamiento se limitan a la mejora sintomática de los déficits motores, de la disfunción cognitiva y de los síntomas psiquiátricos. Una terapia dopaminérgica con L-Dopa puede ser de alguna eficacia, pero mucho menos que lo que lo es en los casos de la enfermedad de Parkinson idiopática [41]. Aunque, de acuerdo con lo que se ha demostrado en un estudio clínico abierto con un número reducido de pacientes, no hay efectos adversos documentados de L-Dopa en los síntomas neuropsiquiátricos [42], se recomienda administrar este fármaco posiblemente en dosis reducidas y evitar los fármacos agonistas de la dopamina para evitar la posibilidad de un empeoramiento de los trastornos psiquiátricos [8]. Los inhibidores de la colinesterasa son medicamentos de primera elección para la mejora de las funciones cognitivas. Puesto que no están permitidos, estos fármacos son prescritos para el uso sin receta. Los inhibidores de la colinesterasa tienen un efecto positivo sobre los síntomas neuropsiquiátricos. Hay datos disponibles por el momento de los ensayos clínicos controlados con rivastigmina, donepezilo, galantamina y mementina. Un reciente meta-análisis de los datos mostró efectos positivos de la rivastigmina y donepezil sobre los déficits cognitivos y las alucinaciones. Una nueva evaluación de los efectos de donepezilo se lleva a cabo actualmente por dos ensayos clínicos en curso (NCT00776347, NCT01944436). Se ha puesto de manifiesto también un posible efecto positivo sobre los síntomas psiquiátricos y los déficits cognitivos también de la galantamina. La memantina parece tener en la actualidad sólo un efecto limitado. Una opción terapéutica adicional en el tratamiento de los síntomas psiquiátricos son los neurolépticos atípicos. Los neurolépticos clásicos están contraindicados debido al riesgo de una crisis de acinesia. Debe tenerse en consideración un posible empeoramiento de los déficits motores en el caso de uso de neurolépticos atípicos. Los datos actualmente disponibles sobre los neurolépticos más utilizados son bastante decepcionantes. En cuanto a la eficacia de la clozapina, se informa de un bajo nivel de evidencia y el efecto de quetiapina y olanzapina están limitados por la aparición de efectos secundarios [43]. Como resultado, las estrategias de tratamiento se basan en unos bajos niveles de evidencia y las decisiones de tratamiento deben tomarse teniendo en cuenta los riesgos y beneficios en cada caso particular.
Cooperación y grupos de apoyo: Deutsche Alzheimer Gesellschaft e.V[44], Lewy Body Dementia Association[45] , Lewy Body Society[46], Lewy Body Dementia Coping and support group Mayo Clinic[47]
PSP
Definición: La parálisis supranuclear progresiva (PSP o Síndrome de Steel-Richardson-Olszeski) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que se manifiesta con un síndrome parkinsoniano, una oftalmoplejía supranuclear y una demencia subcortical. Se clasifica como una taupatia por su característica neuropatológica de formación de depósitos de proteína tau fosforilada (enredo globular), las neuronas en los ganglios basales y el tronco cerebral mueren [40].
Epidemiología: Esta enfermedad se presenta con una prevalencia estimada de aproximadamente 1,3 a 4,9 por cada 100 000 individuos [48], y tiene una incidencia anual de 5,3 por 100 000.
Diagnóstico clínico: La presentación clínica clásica, del síndrome de Richardson, se caracteriza por la inestabilidad postural con caídas frecuentes y una tendencia a la retropulsión, desde una oftalmoplejía supranuclear y un síndrome parkinsoniano de tipo rígido-bradicinetico simétrico poco sensible a L-Dopa. Más tarde acompañado por disartria, disfagia y trastornos de las funciones cognitivas [49]. También pueden presentarse otros síntomas menos específicos, tales como la disautonomía (hipotensión ortostática, estreñimiento, trastornos de la función urinaria), temblor, distonía, depresión y trastornos del sueño [50 ]. En función de la presentación clínica puede ser clasificado, además de en la versión clásica, en los siguientes subtipos: PSP-P (PSP-parkinsonismo), PSP-PAGF (PSP-con acinesia pura con congelación de la marcha), PSP-CBS (síndrome de PSP-corticobasal) y PSP-PNFA (PSP-afasia progresiva no fluente) [51]. El diagnóstico clínico se hace siguiendo los criterios de diagnóstico consensuado NINDS-PAPS 1996, que a pesar de la controversia, todavía está en vigor. Estos requieren la presencia de síntomas específicos consolidados, en ausencia de signos de exclusión. Para el diagnóstico de un caso posible de PSP se requiere que el inicio de la enfermedad sea después de los 40 años, en combinación con un parálisis visual supranuclear vertical o la ralentización de movimientos verticales, con una inestabilidad postural evidente y caídas frecuentes dentro del primer año de inicio de la enfermedad . Para un diagnóstico de PSP probable se requiere de la combinación de la parálisis visual supranuclear vertical y una severa inestabilidad postural con caídas frecuentes en el primer año de la enfermedad. El diagnóstico definitivo se realiza solamente con la confirmación neuropatológica de la presencia de agregados tau-positivos [52].
Pruebas diagnósticas adicionales: Para terminar con el diagnóstico son útiles la grabación de los movimientos oculares para cuantificar la oftamoplegia, así como un examen radiológico de imagen con una resonancia magnética del cerebro. Que muestra, en pacientes con PSP, la atrofia del cerebro medio y la ampliación del tercer ventrículo (signo de "Mickey-Mouse" en las imágenes de cortes transversales y una señal del colibrí en el plano sagital). También se pone de manifiesto en las secuencias de imágenes ponderadas en T2 un aumento de rADC (coeficiente de difusión aparente regional) en el putamen y el globo pálido. Entre los exámenes de imagen funcionales pueden llevarse a cabo IBZM-SPECT para poner de relieve la reducción típica en la densidad de los receptores dopaminérgicos D2 postsinápticos. La FDG-PET también muestra hipometabolismo en el cuerpo estriado y en la corteza frontotemporal [53].
Terapia: No existe actualmente ninguna terapia causal y las terapias llevadas a cabo en la práctica clínica se basan en unos bajos niveles de evidencia. Aunque los pacientes con PSP muestran una mala respuesta a la L-Dopa, un subtipo de PSP se puede beneficiar, al menos al principio, de la terapia dopaminérgica [49] lo que justifica la administración de L-Dopa en estos pacientes. En algunos casos se puede administrar amantadina para mejorar la inestabilidad de la marcha, la disfagia y la apatía [50]. El tratamiento local con toxina botulínica también se puede considerar en el caso del blefaroespasmo y la distonía de las extremidades [54]. El antidepresivo amitriptilina parece mejorar levemente los síntomas motores en un pequeño grupo de pacientes [8], Los estudios clínicos controlados se han realizado, sin embargo, con un resultado negativo, sólo con respecto a la gabapentina [55] para mejorar los trastornos de la motilidad ocular y donepezil [56], para el tratamiento de trastornos cognitivos. Los estudios de observación clínica parecen mostrar una mayor eficacia de la rivastigmina en el tratamiento de los síntomas de demencia [57]. No hay una terapia que cambie el curso de la enfermedad disponible actualmente. Fármacos potencialmente neuroprotectores tales como el riluzol [28], el davunetide [58], de litio (NCT00703677), el tideglusib [59] el ácido valproico (NCT00385710) y rasagilina [60] no han demostrado efectos positivos en ensayos clínicos controlados. Sólo la coenzima-Q10 en la dosis de 5 mg/kg de peso mostró un efecto positivo en un ensayo doble ciego controlado con placebo de 6 semanas en un grupo de 21 pacientes que sufren de PSP, que mostraron una mejora en los déficits motores, de la disfunción cognitiva frontal y del metabolismo cerebral [61]. Sin embargo, se informó de resultados decepcionantes en un estudio clínico reciente de 62 pacientes con PSP tratados con el mismo fármaco [62]. Actualmente están siendo controlados más ensayos clínicos con TPI 287 (un estabilizador de los microtúbulos; NCT02133846), con células madre mesenquimales (NCT01824121) [63] y con anticuerpos anti-tau (C2N-8E12, NCT02494024; BMS-986168, NCT02460094).
Cooperación y grupos de apoyo: CurePSP[64], Deutsche PSP-Gesellschaft[65], Orphanet[66], Associazione FTLD[67]
CBD
Definición: La degeneración corticobasal (CBD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por un síndrome parkinsoniano asimétrico. Aparecen también numerosos síntomas heterogéneos, que son comunes con otras enfermedades. La característica neuropatológica es la formación de depósitos anormales de proteína tau en neuronas y células gliales (placas astrocíticas), que provocan la degeneración celular [40].
Epidemiologia: Es difícil una estimación exacta de la incidencia y la prevalencia debido a la rareza de esta enfermedad y la dificultad de establecer un diagnóstico ante-mortem. Estudios epidemiológicos, que se basan en los datos procedentes de Rusia y Japón, reportaron una incidencia estimada en la población de menos de 1 de cada 100 000 individuos al año [68, 69, 70] La prevalencia estimada en los EE.UU. es de aproximadamente 13000 a 20000 individuos [70] la aparición de la enfermedad se produce alrededor de los 60 años [71].
Diagnóstico clínico: La CBD se caracteriza por un inicio insidioso y curso progresivo. En las primeras etapas de la enfermedad puede haber presente un deterioro cognitivo con trastornos de las funciones ejecutivas y visuoespaciales. Los déficits motores que presentan los pacientes con la CBD están constituidos por un síndrome parkinsoniano asimétrico, distonía, temblor, mioclonía, e inestabilidad postural. También puede aparecer disfunción cortical caracterizada por la apraxia, fenómeno de '' extremidad ajena "y pérdida sensorial cortical. Al igual que con otros síndromes parkinsonianos atípicos, hay una mala respuesta a L-Dopa [40] Nuevos criterios diagnósticos fueron propuestos por Armstrong y col. en 2013 [72]. De acuerdo con estos criterios, se han definido cuatro fenotipos dependiendo de la presentación clínica el degeneración corticobasal (CBD) posible y probable, FBS (síndrome frontal conductual-espacial), naPPA (variante no fluida/ afasia agrammatica progresiva primaria) y PSP (síndrome PSP). También se han propuesto criterios clínicos para el diagnóstico probable y posible de la CBD teniendo en cuenta la presentación clínica, la duración, la aparición de la enfermedad, los antecedentes familiares y las mutaciones genéticas o los análisis de los haplotipos.
Pruebas diagnósticas adicionales: Para descartar otras enfermedades neurológicas deben realizarse análisis de sangre y CSF. Además se recomiendan pruebas neuropsicometricas para evaluar los trastornos cognitivos. La resonancia magnética del cerebro es normal en las primeras etapas, más tarde se pueden observar signos de atrofia focal o asimétrica en particular sobre la corteza frontoparietal. En los exámenes de imágenes funcionales (PET y SPECT) se confirma la hipoperfusión (focal/asimétrica) especialmente de la corteza frontoparietal contralateral, que se corresponden con la resonancia magnética detectada, y un hipometabolismo en los ganglios de la base contralateral. Las pruebas electrofisiológicas también pueden completar los procedimientos diagnósticos [8, 53]
Terapia: En la actualidad no hay disponible ninguna terapia causal y el tratamiento sintomático recomendado es a menudo decepcionante en base a los bajos niveles de evidencia. Los pacientes se benefician sólo en parte de la administración de L-Dopa, que todavía representa el tratamiento estándar por excelencia. Los fármacos agonistas de la dopamina son prácticamente ineficaces. El uso de benzodiacepina (clonazepam) [8] o fármacos anticonvulsivos (ácido valproico, Levetirazepam) [73] puede ser útil en el tratamiento del mioclono. La inyección local de la toxina botulínica tipo A parece ser eficaz en el caso de la distonia [40] Debido a la respuesta insatisfactoria de la terapia sintomática son muy importantes otras formas de terapia de apoyo (fisioterapia, terapia ocupacional, terapia del habla, estrategia de terapia paliativa). Actualmente no existe un tratamiento que pueda modificar el curso de la enfermedad. Un estudio clínico abierto con litio ha resultado negativo debido a efectos secundarios relevantes (NCT00703677). Actualmente están en marcha dos ensayos clínicos controlados con TPI 287 (NCT02133846) y Davunetide (NCT01056965). Sin embargo una limitación de los estudios clínicos es el elevado número de falsos positivos en el diagnóstico de la CBD.
Cooperación y grupos de apoyo: Associazione FTLD [74], AFTD [75], Cure PSP [76], FTD support group [77], CBD solutions [78].
