Le Sindromi Parkinsoniane Atipiche (APS) comprendono un gruppo etereogeneo di malattie neurodegenerative progressive come l’atrofia multisistemica (MSA), la demenza da corpi di Lewy LBD), la paralisi sopranucleare progressiva (PSP) e la degenerazione corticobasale (CBD). Sebbene si differenzino a seconda della loro neuropatologia, queste malattie hanno in comune inclusioni cellulari costituite da aggregati proteici anormali che causano la degenerazione delle cellule nelle aree cerebrali colpite. Tali malattie neurodegenative nello stadio iniziale possono presentare sintomi che non le differenziano dalla malattia di Parkinson idiopatica. La diagnosi di malattia di Parkinson deve essere messa in dubbio in caso di mancata o scarsa risposta alla L-Dopa, di progressione rapida e di alcuni sintomi concomitanti. Nonostante i mezzi diagnostici a disposizione, una diagnosi definitiva é spesso difficile ed é necessario seguire il corso della malattia prima di effettuare la diagnosi corretta. Le opzioni terapeutiche sono costituite al momento solo da una terapia puramente sintomatica, spesso poco soddisfacente. Sebbene siano stati fatti molti progressi nella ricerca in questo campo, attualmente non ci sono a disposizione opzioni terapeutiche che modifichino il corso di queste malattie e molti farmaci che sembravano promettenti come la rasagilina e la rifampicina (nella MSA), il tideglusib e la davunetide (nella PSP) non hanno mostrato l’ efficacia sperata nelle sperimentazioni cliniche.
MSA
Definizione: L’Atrofia Multisistemica (MSA) é una malattia degenerativa progressiva che clinicamente si puó manifestare con una disautonomia, con una sintomatologia parkinsoniana, cerebellare e piramidale. A seconda della presentazione clinica, viene effettuata una classificazione in 2 differenti sottotipi: la MSA-P in cui predominano i sintomi parkinsoniani e la MSA-C che si presenta soprattutto con una sintomatologia cerebellare. La MSA appartiene al gruppo delle α-Sinucleinopatie per la patologia che la caratterizza, cioé inclusioni di alfa-sinucleina nell’oligodendroglia (Glial Cytoplasmic Inclusions, GCI) nelle aree cerebrali affette con consequente morte cellulare.[1]
Epidemiologia: I dati epidemiologici riportano un’ incidenza di 0.6-0.7 per 100000 abitanti all’anno, con un aumento dell’incidenza fino a 3/100000 abitanti all’anno nella popolazione di oltre 50 anni.[2] La prevalenza é di 3.4-4.9 per 100000 abitanti e aumenta, con l’incremento dell’età della popolazione, a 7.8.[3] L’etá media all’esordio dei sintomi é 45-55 anni, senza differenza tra i due sessi.[4]
Diagnosi clinica: I deficit motori sono caratterizzati da una sintomatologia parkinsoniana con bradicinesia, rigiditá ed instabilitá posturale. Inoltre puó insorgere un tremore posturale e d’azione irregolare („jerky tremor“).[5] In genere i pazienti rispondono solo in parte alla terapia con L-Dopa. I tipici sintomi cerebellari sono caratterizzati da andatura atassica ed atassia degli arti, come pure da compromissione oculomotoria. Inoltre possono essere presenti iperreflessia e segno di Babiski positivo. Accanto ai deficit motori, sono soprattutto segni di disautonomia (ipotensione ortostatica, sintomi urogenitali), che spesso possono precedere i disturbi motori, a costituire per il paziente un grave problema. La diagnosi clinica viene effettuata secono i criteri diagnostici consensuali[6] ed la loro recente ridefinizione[7], che richiedono come sintomi obbligati per la diagnosi la presenza di una disautonomia (incontinenza urinaria o ipotensione otostatica severa) in combinazione con segni clinici parkinsoniani scarsamente responsivi alla L-Dopa o cerebellari.
Esami diagnostici complementari: Per differenziare ulteriormente la MSA da altre sindromi parkinsoniane e dalla malattia di Parkinson idiopatica, devono essere effettuati esami diagnostici complementari come la risonanza magnetica (RM) convenzionale (atrofia a seconda del fenotipo clinico, e alterazione di segnale insieme a depositi di ferro) e quella a immagini pesate in T2 (per differenziare le varie sindromi parkinsoniane). Tipiche alterazioni della FDG-PET possono essere correlate al reperto della RM, mostrando segni di ipometabolismo nelle aree cerebrali colpite. Per evidenziare la densitá dei recettori dopaminergici sono utili esami radiologici funzionali come la PET e la SPECT. Un esame scintigrafico cardiaco con 123I-MIBG che mostra una normale innervazione postganglionare cardiaca nella MSA, al contrario che nella malattia di Parkinson idiopatica, puó essere effettuato per una conferma diagnostica ulteriore. Per la valutazione della disautonomia sono necessari spesso un esame urodinamico e un tilt table.1
Terapia: Al momento non è disponibile alcuna terapia che modifichi il decorso della malattia e alcune terapie consigliate si basano spesso su studi con un basso livello di evidenza. Riguado al trattamento della sintomatologia motoria, si puó somministrare una terapia dopaminergica con L-Dopa o farmaci dopamino-agonisti. Questa decisione terapeutica é avvalorata da una iniziale responsivitá alla L-dopa di alcuni pazienti affetti da MSA.[8] Puó inoltre essere considerata una terapia con amantadina, sebbene i dati riguardanti l‘ efficacia di questo farmaco siano controversi.[9] Attualmente non é disponibile acuna strategia terapeutica per migliorare la sintomatologia cerebellare.
L’ipototensione ortostatica rappresenta un sintomo invalidante per i pazienti affetti da MSA. Accanto ad un trattamento non farmacologico, sono disponibili diversi farmaci che aumentano la vasocostrizione periferica o l‘espansione del volume plasmatico. Attualmente solo la midodrina e la etilefrina sono stati autorizzati dalla FDA in Europa. Il livello di evidenza di tali farmaci si basa comunque su studi effettuati su gruppi eterogenei di pazienti. Studi clinici controllati hanno evidenziato per la midodrina un effetto positivo con pochi effetti collaterali.[10],[11],[12],[13],[14] Un livello di evidenza simile é stato riportato per la droxidopa (L-threo-dihydroxyphenylserine), un precursore della norepinefrina.,[15],[16],[17],[18] Attualmente tale farmaco é autorizzato solo in Giappone e negli USA. Gli altri farmaci disponibili come il fludrocortisone, [19],[20] la piridostigmina [21],[22]ecc, possono venire prescritti per uso Off-Label. Al momento vengono effettuati ulteriori studi clinici con la droxidopa (NCT02071459) e con la pseudoefedrina/acqua (NCT02149901). I sintomi urogenitali come l’incontinenza, la ritenzione urinaria e la disfunzione erettile rappresentano, nel corso della malattia, problemi che possono portare ad una compromissione notevole della qualitá della vita. Una terapia anticolinergica tenendo in considerazione i possibili effetti collaterali, puó essere presa in considerazione nella terapia della disfunzione vescicale neurogena.[23] Aternativamente si puó tentare una terapia con iniezioni di tossina botulinica nel muscolo detrusore della vescica. L’autocateterismo intermittente rappresenta la metodica di prima scelta per il controllo della disfunzione vescicale. La disfunzione erettile negli uomini viene considerato il sintomo iniziale della malattia e puó precedere l’esordio dei deficit motori. Una opzione terapeutica di questo disturbo é rappresentato dall’inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 sidenafil, sebbene debba essere tenuto sotto considerazione un peggioramento della ipotensione ortostatica come frequente effetto collaterale di questo farmaco.[24] Per il controllo sintomatico della ipersalivazione viene consigliato il trattamento con tossina botulinica delle ghiandole salivari, che puó portare ad un miglioramento soddisfacente di questa sintomatologia.[25] Riguardo al trattamento di altri sintomi non-motori non sono disponibili al momento studi clinici controllati.
Attualmente non esiste alcuna terapia causale della MSA. Gli studi effettuati utilizzando il fattore di crescita ricombinante umano,[26] la minociclina,[27] il riluzolo,[28] il litio,[29] la rifampicina[30] e la rasagilina[31] non hanno confermato gli esiti sperati. Solo studi con con cellule staminali mesenchimali hanno mostrato esiti positivi considerando i dati riguardanti la scala di valutazione clinica (UMSARS 1-4), il metabolismo del glucosio e le alterazioni della RM e fanno sperare ad una opzione terapeutica efficace.[32] AFFITOPE® (immuzzazione attiva; NCT02270489), terapia con cellule staminali mesenchimali (NCT02315027), EGCG (inibizione della formazione di oligomeri di α-Sinucleina; NCT02008721), AZD3241, (modulatore microgliale; NCT02388295) und insulina intranasale (NCT02064166) rappresentano attualmente gli studi clinici in corso.
Cooperazioni e Gruppi di supporto: European Multiple System Atrophy Study Group[33], RareConnect[34] The MSA Coalition[35],
LBD
Definizione: La demenza da corpi di Lewy (LBD) é una malattia degenerativa sporadica , caratterizzata da una demenza in combinazione con sintomi parkinsoniani. La patologia di base é costituita dalla presenza di inclusioni, i cosiddetii corpi di Lewy (Lewy bodies, LB), nei neuroni affetti della sostanza nera e del neocortex.[36]
Epidemiologia: L’incidenza della LDB é di 3.5 per 100000 abitanti all’anno, con un aumento rispetto all’etá e a predominanza del sesso maschile.[37] La prevalenza stimata nella popolazione é di circa 0-5%.[38]
Diagnosi clinica: La LBD é caratterizzata dall‘insorgenza di una sindrome parkinsoniana in concomitanza con allucinazioni visive ricorrenti, fluttuazioni cognitive e disturbi comportamentali della fase REM del sonno.[39] Dal momento che la presentazione clinica della LBD e del Parkinson con demenza é sovrapponibile, si puó fare diagnosi di LBD quando le disfunzioni cognitive compaiono entro un anno dall’esordio della sintomatologia motoria o precedono i deficit motori. La diagnosi clinica viene effettuata secondo i criteri di McKeith et al 2005. Criteri di inclusione obbligatori sono costituiti da una sindrome demenziale progressiva (attenzione, funzioni esecutive, abilitá visuo-spaziali) in concomitanza con uno (LBD possibile) o due (LBD probabile) dei seguenti sintomi: fluttuazioni cognitive, allucinazioni visive ricorrenti, sintomatologia parkinsoniana. Sintomi che possono supportare la diagnosi sono costituiti da cadute frequenti, sincopi, disturbi della coscienza transitori, ipersensibilitá ai farmaci neurolettici. Inoltre devono essere escluse ischemie cerebrali e altre malattie neurologiche con sintomatologia simile.39
Esami diagnostici complementari: Per escludere altre malattie neurologiche sono utili esami ematologici e del liquor. Si dovrebbero inoltre effettuare una TAC o una RM cerebrale, che sono normali (ad esclusione di lievi alterazioni del lobo temporomediale) in caso di DBL. Esami di immagini funzionali con la SPECT o PET per evidenziare il sistema di trasporto della dopamina sono utili nella diagnosi differenziale della DBL con la malattia di Alzheimer. Nei casi di DBL si riscontra di norma una riduzione di segnale nei gangli della base.[40] Altri esami diagnostici complementari comprendono la scintigrafia cardiaca con 123I-MIBG, che evidenzia alterazioni dei neuroni simpatici postganglionariari, e una FDG-PET e SPECT per confermare l’ipometabolismo e la ipoperfusione occipitale.40 Inoltre é indicato un EEG, che evidenzia nei pazienti con DLB una prominente attivitá lenta in area temporale con onde lente e onde lente puntute transitorie.8
Terapia: Al momento sono a disposizione pochissimi studi clinici controllati e non ci sono strategie neuroprotettive. Le opzioni terapeutiche sono limitate al miglioramento sintomatico dei deficit motori, delle disfunzioni cognitive e dei sintomi psichiatrici. Una terapia dopaminergica con L-Dopa puó essere di qualche efficacia, ma molto meno di quanto si riscontra nei casi di malattia di Parkinson idiopatica.[41] Sebbene, secondo quanto evidenziato in uno studio clinico aperto con un numero ridotto di pazienti, non siano stati documentati effetti negativi della L-Dopa sui sintomi neuropsichiatrici,[42] si consiglia di somministrare questo farmaco possibilmente in dosi ridotte e di evitare farmaci dopamino-agonisti per la possibilitá di un peggioramento dei disturbi psichiatrici.8 Gli inibitori della colinesterasi rappresentano i farmaci di prima scelta per il miglioramento delle funzioni cognitive. Dal momento che non sono autorizzati, questi farmaci sono prescrivibili solo per uso Off-Lable. Gli inibitori della colinesterasi hanno un effetto positivo anche sui sintomi neuropsichiatrici. Al momento sono disponibili dati su studi clinici controllati con rivastigmina, donezepil, galantamina e mementina. Una recente metaanalisi dei dati ha evidenziato effetti positivi della rivastigmina e del donezepil sui deficit cognitivi e sulle allucinazioni. Una ulteriore valutazione degli effetti del donezepil viene al momento effettuata da due studi clinici in corso (NCT00776347, NCT01944436). E‘stato evidenziato inoltre un possibile effetto positivo sui sintomi psichiatrici e sui deficit cognitivi anche della galantamina. La memantina sembra attualmente avere solo un effetto limitato. Una ulteriore opzione terapeutica nel trattamento dei sintomi psichiatrici é costituita dai neurolettici atipici. I neurolettici classici sono controindicati per il rischio di insorgenza di crisi acinetiche. Un possibile peggioramento dei deficit motori deve essere peró anche preso in considerazione nel caso di uso di neurolettici atipici. I dati attualmente disponibili sui neurolettici piú usati sono piuttosto deludenti. Per quanto riguarda l’efficacia della clozapina, é riportato un basso livello di evidenza e l’effetto della quetiapina e della olanzapina é limitato dall’insorgenza di effetti collaterali.[43] Di conseguenza le strategie terapeutiche si basano su bassi livelli di evidenza e le decisioni terapeutiche devono essere prese considerando i rischi e benefici in ogni singolo caso.
Cooperazioni e Gruppi di supporto: Deutsche Alzheimer Gesellschaft e.V[44], Lewy Body Dementia Association[45] , Lewy Body Society[46], Lewy Body Dementia Coping and support group Mayo Clinic[47]
PSP
Definizione: La paralisi sopranucleare progressiva (PSP; sinonimo: Sindrome di Steel-Richardson-Olszeski) é una malattia neurodegenerativa progressiva che si manifesta con una sindrome parkinsoniana, una oftalmoplegia sopranucleare ed una demenza sottocorticale. Per la sua caratteristica neuropatologica costituita da depositi di proteina tau in stato fosforilato (globose tangle) nei neuroni die gangli della base e del tronco encefalico, la PSP viene classificata come taupatia.40
Epidemiologia: Questa malattia insorge con una prevalenza stimata nella popolazione di circa 1.3-4.9 per 100000 abitanti3,[48] e presenta una incidenza annua di 5.3 per 100000 abitanti.2
Diagnosi clinica: La presentazione clinica classica, la sindrome di Richardson, é caratterizzata da instabilitá posturale con tendenza alla retropulsione e frequenti cadute all’indietro, da una oftalmoplegia sopranucleare e da una sindrome parkinsioniana di tipo rigido-bradicinetico simmetrica poco responsiva alla L-Dopa. In seguito compaiono disartria, disfagia e disturbi delle funzioni cognitive.[49] Possono essere inoltre presenti altri sintomi meno specifici, come disautonomie (ipotensione ortostatica, stipsi, disturbi delle funzioni urinarie), tremore, distonie, depressione e disturbi del sonno.[50] A seconda della presentazione clinica possono venire classificate, oltre alla variante classica, i seguenti sottotipi: PSP-P (PSP-Parkinsonismo), PSP-PAGF (PSP-Acinesia pura con freezing del cammino), PSP-CBS (PSP-Sindrome corticobasale) und PSP-PNFA (PSP-Afasia progressiva non fluente).[51] La diagnosi clinica viene effettuata secono i criteri diagnostici consensuali NINDS-SPSP del 1996, che nonostante numerose controversie, sono ancora in vigore. Questi richiedono la presenza di sintomi specifici obbligati, in assenza dei segni di esclusione. Per la diagnosi di PSP possibile vengono richiesti l’esordio della malattia dopo i 40 anni, in combinazione con una paralisi sopranucleare verticale di sguardo o rallentamento delle saccadi verticali, con una evidente instabilitá posturale e frequenti cadute entro il primo anno dall’esordio della malattia. Per una PSP probabile viene richesta la combinazione della paralisi sopranucleare verticale di sguardo e una severa instabilitá posturale con frequenti cadute nel primo anno della malattia. La diagnosi definitiva viene effettuata solo con la conferma neuropatologica degli aggregati tau-positivi.[52]
Esami diagnostici complementari: Per il completamento diagnostico sono utili la registrazione dei movimenti oculari per quantificare l‘oftamoplegia e, come esame radiologico di immagine, una risonanza magnetica cerebrale. Questa mostra, nei pazienti con PSP, atrofia mesencefalica e un allargamento del terzo ventricolo (segno di „Mickey-Mouse“ nelle immagini trasversali, segno del colibrí in quelle sagittali). Inoltre si evidenziano nelle sequenze a immagini pesate in T2 un aumento rADC (regional apparent diffusion coefficient) nel putamen e nel globo pallido. Tra gli esami di immagini funzionali puó essere effettuata una IBZM-SPECT per evidenziare la tipica riduzione della densitá dei recettori dopaminergici D2 postsinaptici. La FDG-PET mostra inoltre un ipometabolismo nello striato e nella corteccia frontotemporale.40,[53]
Terapia: Una terapia causale al momento non esiste e le terapie cosigliate nella pratica clinica si basano su bassi livelli di evidenza. Sebbene i pazienti affetti da PSP mostrino una scarsa responsivitá alla L-Dopa, un sottotipo di PSP sembra poter beneficiare, almeno nella fase iniziale, della terapia dopaminergica 49 giustificando la somministrazione di L-Dopa in questi pazienti. In alcuni casi si puó somministrare l’amantadina per migliorare l’instabilitá della marcia, la disfagia, e l’apatia.50 Il trattamento locale con tossina botulinica puó essere inoltre preso in considerazione in caso di blefarospasmo e di distonia degli arti.[54] Il farmaco antidepressivo amitriptilina sembra migliorare lievemente i disturbi motori in un piccolo gruppo di pazienti.8 Sono stati effettuati studi clinici controllati, comunque ad esito negativo, solo per quanto riguarda il gabapentin,[55] per migliorare i disturbi di motilitá oculare e il donepezil[56], per il trattamento die disturbi cognitivi. Studi di osservazione clinica sembano mostrare una migliore efficacia della rivastigmina nel trattamento della sintomatologia demenziale.[57] Una terapia che modifichi il corso della malattia al momento non é disponibile. Farmaci potenzialmente neuroprotettivi come il riluzolo,28 il davunetide,[58] il litio (NCT00703677), il tideglusib,[59] l’acido valproico (NCT00385710) e la rasagilina[60] non hanno mostrato effetti positivi in studi clinici controllati. Solo il coenzima-Q10 nella dose di 5 mg/kg di peso corporeo ha evidenziato un effetto positivo in uno studio controllato con placebo in doppio cieco di 6 settimane in un gruppo di 21 pazienti affetti da PSP, mostrando un miglioramento dei deficit motori, della disfunzione cognitiva frontale e del metabolismo cerebrale.[61] Risultati deludenti sono stati peró riportati in uno studio clinico recente su 62 pazienti affetti da PSP trattati con lo stesso farmaco.[62] Al momento sono in corso ulteriori studi clinici controllati con TPI 287 (uno stabilizzatore dei microtubuli; NCT02133846), con cellule staminali mesenchimali (NCT01824121)[63] e con anticorpi anti proteina tau (C2N-8E12, NCT02494024; BMS-986168, NCT02460094).
Cooperazioni e Gruppi di supporto: CurePSP[64], Deutsche PSP-Gesellschaft[65], Orphanet[66], Associazione FTLD[67]
CBD
Definizione: La degenerazione corticobasale (CBD) é una malattia neurodegenerativa progressiva caratterizzata da una sindrome parkinsoniana asimmetrica. Insorgono inoltre numerosi altri sintomi eterogenei, che sono comuni con altre malattie. La caratteristica neuropatologica é costituita da depositi di proteina-tau abnorme nei neuroni e nelle cellule gliali (astrocytic plaques), che causano degenerazione cellulare.40
Epidemiologia: Una stima esatta della incidenza e della prevalenza é difficile a causa della raritá di questa malattia e della difficoltá nello stabilire una diagnosi ante-mortem. Studi epidemiologici, che si basano su dati provenienti dalla Russia e dal Giappone, riportano una incidenza stimata nella popolazione di meno di 1 per 100000 abitanti all’anno.[68],[69],[70] La prevalenza stimata negli Stati Uniti é di circa 13000-20000 abitanti.70 L’esordio della malattia si manifesta intorno ai 60 anni.[71]
Diagnosi clinica: La CBD é caratterizzata da esordio insidioso e decorso progressivo. Nelle fasi iniziali della malattia possono essere presenti disfunzioni cognitive con disturbi delle funzioni esecutive e visuospaziali. I deficit motori presentati dai pazienti con CBD sono costituiti da una sindrome parkinsoniana asimmetrica, distonie, tremore, mioclonie ed instabilitá posturale. Inoltre possono insorgere disfunzioni corticali caratterizzate da aprassia, fenomeno dell‘„arto alieno“ e perdita sensoriale corticale. Come nel caso di altre sindromi parkinsoniane atipiche, é presente una scarsa risposta alla L-Dopa.40 Nuovi criteri diagnostici sono stati proposti da Amstrong et al nel 2013.[72] Secondo questi criteri, sono stati definiti quattro fenotipi a seconda della presentazione clinica: sindrome corticobasale (CBD) possibile e probabile, FBS (sindrome frontale comportamentale-spaziale), naPPA (variante non fluente/agrammatica di afasia primaria progressiva) e PSPS (sindrome PSP). Vengono proposti inoltre criteri clinici per la diagnosi di CBD probabile e possibile considerando la presentazione clinica, la durata, l’esordio della malattia, l’anamnesi familiare e mutazioni genetiche o l’analisi degli aplotipi.
Esami diagnostici complementari: Per escludere altre malattie neurologiche devono essere effettuati esami ematologici e del liquor. Inoltre si consigliano test neuropsicometrici per valutare i disturbi cognitivi. La risonanza magnetica cerebrale é nella norma nelle fasi iniziali, in seguito puó evidenziare segni di atrofia focale o asimmetrica riguardante particolarmente la corteccia frontoparietale. Negli esami di immagini funzionali (SPECT und PET) viene confermata l’ipoperfusione (focale/asimmetrica) soprattutto della corteccia frontoparietale controlaterale, corrispondenti alle zone atrofiche rilevate alla risonanza magnetica, ed un ipometabolismo dei gangli della base controlaterali. Esami elettrofisiologici possono inoltre completare le procedure diagnostiche.8,53
Terapia: Al momento non é a disposizione alcuna terapia causale e la terapia sintomatica consigliata é spesso deludente e basata su bassi livelli di evidenza. I pazienti beneficiano solo in parte della somministrazione di L-Dopa, che comunque rappresenta la terapia di prima scelta. I farmaci dopamino-agonisti sono praticamente inefficaci. L’uso di benzodiazepine (Clonazepam)8 o di farmaci anticonvulsivi (Valproinsäure, Levetirazepam)[73] puó essere utile nel trattamento delle mioclonie. L’iniezione locale di tossina botulinica di tipo A sembra essere efficace in caso di distonie.40 A causa della risposta insoddisfacente alla terapia sintomatica sono molto importanti altre forme di terapia di supporto (fisioterapia, ergoterapia, logopedia, stategie terapeutiche palliative). Attualmente non esistono terapie in grado di modificare il corso della malattia. Uno studio clinico in aperto con litio ha dato risultati negativi a causa degli effetti collaerali rilevanti (NCT00703677). Sono attualmente in corso due studi clinici controllati con TPI 287 (NCT02133846) e Davunetide (NCT01056965). Una limitazione degli studi clinici é peró rappresentata dal numero dei falsi positivi nella diagnosi di CBD.
Cooperazioni e Gruppi di supporto: Associazione FTLD[74], AFTD[75], Cure PSP[76], FTD support group[77], CBD solutions[78]
