Atypische Parkinson-Syndrome (APS) kennzeichnen eine heterogene Gruppe von progressiven, neurodegenerativen Erkrankungen, zu welchen die Multisystematrophie (MSA), Demenz mit Lewy-Körper (DLK), progressive supranukleäre Blickparese (PSP) und kortikobasale Degeneration (CBD) gezählt werden. Obwohl sie sich hinsichtlich ihrer Neuropathologie unterscheiden, haben sie als gemeinsames Korrelat zelluläre Einschlusskörper aus missgefalteten Proteinen, die zur Zelldegeneration in den entsprechenden Hirnarealen führen. In ihrer Symptomatik, insbesondere im initialen Stadium, können sich diese Erkrankungen phänotypisch in Form eines Morbus Parkinson präsentieren. Differentialdiagnostisch sollte ein schlechtes Ansprechen auf L-Dopa, eine rasche Progression sowie zusätzlich auftretende Warnsymptome die Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndroms in Frage stellen. Trotz der zur Verfügung stehenden Zusatzdiagnostik gestaltet sich eine eindeutige Diagnosestellung häufig schwierig und ein entsprechender Verlauf muss abgewartet werden. Therapeutische Optionen beschränken sich derzeit nur auf eine symptomatische Therapie, welche häufig wenig zufriedenstellend ist. Trotz entsprechender Meilensteine auf diesem Forschungsgebiet, existieren derzeit keine krankheitsmodifizierenden Optionen und vielversprechende Ansatzpunkte mit Rasagilin (in MSA), Rifampicin (in MSA), Tideglusib (in PSP) und Davunetide (in PSP) scheiterten kürzlich in klinischen Studien.
MSA
Definition: Die Multisystematrophie (MSA) ist eine progressive, neurodegenerative Erkrankung, welche sich klinisch in Form einer autonomen Dysfunktion, eines Parkinson-Syndroms, einer zerebellären Symptomatik und Pyramidenbahnzeichen präsentieren kann. Je nach klinischer Präsentation unterscheidet man dementsprechend zwei verschiedene Subtypen. Die MSA-P, mit prädominierenden Parkinsonsymptomen und die MSA-C, mit einer vorwiegend zerebellären Symptomatik. Aufgrund der zugrunde liegenden Pathologie, alpha-synuclein Ablagerungen in der Oligodentroglia (Glial Cytoplasmic Inclusions, GCI) der affizierten Hirnareale mit nachfolgendem Zelluntergang, wird die MSA der Gruppe der α-Synucleinopathien zugeordnet.[1]
Epidemiologie: Epidemiologische Daten gehen von einer Inzidenz von 0.6-0.7 pro 100000 Einwohner pro Jahr aus, wobei sich eine steigende Inzidenz von bis zu 3/100000 Einwohner pro Jahr bei Patienten über dem 50. Lebensjahr abzeichnet.[2] Die entsprechende Prävalenz liegt bei 3.4-4.9 pro 100000 Einwohner und steigt ebenfalls mit erhöhtem Lebensalter auf 7.8 an.[3] Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt um das 45.-55. Lebensjahr, wobei beide Geschlechter gleichermaßen betroffen zu sein scheinen.[4]
Diagnose klinisch: Die motorische Präsentation ist charakterisiert durch ein Parkinson-Syndrom mit Bradykinese, Rigor und posturaler Instabilität. Des Weiteren kann es zum Auftreten eines irregulären Halte-und Aktionstremors kommen („jerky tremor“).[5] Insgesamt profitieren die Patienten nur begrenzt von einer L-Dopa-Therapie. Die zerebelläre Symptomatik manifestiert sich typischerweise in Form einer Gang- und Extremitätenataxie sowie Okulomotorikstörungen. Zudem kann eine Hyperreflexie und ein positives Babinskizeichen Teil des klinischen Befundes sein.5 Neben der motorischen Dysfunktion stellen vor allem vegetative Symptome (orthostatische Hypotonie, urogenitale Symptome), welche der motorischen Symptomatik vorausgehen können, ein großes Problem dar. Die klinische Diagnose erfolgt anhand der Konsensuskriterien[6] und deren Update[7], welche obligat die Präsenz einer vegetativen Dysfunktion (Dranginkontinenz oder schwere orthostatische Hypotonie) in Kombination mit einem weiteren Teilsymptomenkomplex in Form eines Parkinson-Syndroms mit geringer Ansprechbarkeit auf L-Dopa oder eines zerebellären Syndroms, fordern.
Zusatzdiagnostik: Zur weiteren Abgrenzung zu anderen Parkinson-Syndromen und dem Morbus Parkinson, sollte eine entsprechende Zusatzdiagnostik mittels der konventionellen MRT (Atrophien entsprechend dem klinischen Phänotyp, Signalveränderungen einhergehend mit Eisenablagerungen) und einer diffusions-gewichteten MRT (zur Differenzierung der Parkinson-Syndrome) durchgeführt werden. Eine entsprechende FDG-PET Untersuchung korreliert mit dem erhobenen MRT-Befund und zeigt bei MSA-Patienten einen Hypometabolismus in den affizierten Hirnarealen. Zur Darstellung der Dopaminrezeptordichte erscheint eine funktionelle Bildgebung (PET, SPECT) sinnvoll. Zusätzlich kann eine 123I-MIBG Untersuchung zur weiteren Diagnosesicherung durchgeführt werden, welche typischerweise im Gegensatz zur Parkinson-Krankheit eine erhaltene postganglionäre kardiale Innervierung zeigt. Zur Evaluierung der autonomen Dysfunktion sind eine urodynamische Untersuchung sowie eine Kipptischuntersuchung häufig unumgänglich.1
Therapie: Derzeit existieren keine therapiemodifizierenden Strategien und Empfehlungen basieren häufig auf Studien mit geringem Evidenzlevel. Bezüglich der Behandlung der motorischen Symptomatik kann eine dopaminerge Therapie mit L-Dopa oder Dopaminagonisten versucht werden. Eine initiale L-Dopa-Responsivität bei einem Teil von MSA-Patienten rechtfertigt diese Therapieentscheidung.[8] Zusätzlich kann ein Therapieversuch mit Amantadin überlegt werden, obwohl diesbezüglich eine kontroverse Datenlage vorliegt.[9] Derzeit gibt es keine Therapiestrategie, welche die zerebelläre Symptomatik verbessern kann.
Die orthostatische Hypotension stellt ein großes Problem im Rahmen der MSA-Erkrankung dar. Neben nicht-pharmakologischen Maßnahmen steht eine Reihe von Medikamenten zur Verfügung, welche den peripheren Widerstand erhöhen oder zu einer Volumenexpansion führen. Derzeit sind jedoch nur Midodrin und Etilephrin in Europa von der FDA zugelassen. Zudem basiert die Evidenzlage vor allem auf Studien, welche innerhalb von gemischten Populationen durchgeführt wurden. Für Midodrin liegen kontrollierte Studien vor, die mit einem positiven Effekt und einem guten Nebenwirkungsprofil einhergehend sind.[10],[11],[12],[13],[14] Eine ähnliche Evidenzlage liegt für Droxidopa (L-threo-dihydroxyphenylserine), eine Vorstufe von Norepinephrin,[15],[16],[17],[18] vor. Eine entsprechende Zulassung liegt derzeit jedoch nur für Japan und die USA vor. Alle weiteren verfügbaren Medikamente wie Fludrocortison,[19],[20] Pyridostigmin[21],[22] etc. werden im Off-Label-Use verschrieben. Derzeit werden weitere Studien mit Droxidopa (NCT02071459) und Pseudoephedrin/ Wasser (NCT02149901) durchgeführt. Urogenitale Symptome wie Inkontinenz, Restharnbildung und eine erektile Dysfunktion stellen im weiteren Verlauf der Erkrankung ein Problem dar und führen zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität. Zur Behandlung der neurogenen Blasenstörung steht eine anticholinerge Therapie unter Beachtung der Nebenwirkungen zur Verfügung.[23] Als Alternative kann eine Botulinumtoxin-Injektion in den Musculus Detrusor versucht werden. Zur Behandlung von Blasenentleerungsstörung stellt die intermittierende Selbstkatheterisierung Mittel der Wahl dar. Die erektile Dysfunktion bei Männern gilt als Initialsyndrom der Erkrankung und kann dementsprechend der motorischen Symptomatik vorausgehen. Eine entsprechende Therapie-Option stellt der Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil dar, wobei als bekannte Nebenwirkung die Exazerbation der orthostatischen Hypotonie in Betracht gezogen werden muss.[24] Zur symptomatischen Behandlung der Hypersalivation werden Botulinumtoxin-Injektionen in die Speicheldrüsen empfohlen, welche eine zufriedenstellende Linderung der Symptomatik erzielen können.[25] In Bezug auf alle weiteren nicht-motorischen Symptome liegen derzeit kein kontrollierten Studien vor.
Eine kausale Therapie gibt es derzeit nicht. Studien mit rekombinantem humanem Wachstumsfaktor,[26] Minozyklin,[27] Riluzol,[28] Lithium,[29] Rifampicin[30] und Rasagilin[31] scheiterten in der Vergangenheit. Einzig die Therapie mit mesenchymalen Stammzellen zeigten gemessen anhand klinischer Ratingskalen (UMSARS 1-4), des Glukosemetabolismus und MRI-bezogener Veränderungen einen hoffnungsvollen Therapieansatz.[32] Derzeit wird AFFITOPE® (aktive Immunisierung; NCT02270489), mesenchmale Stammzelltherapie (NCT02315027), EGCG (Hemmung α-Synucleinoligomer-Formation; NCT02008721), AZD3241, (mikroglialer Modulator; NCT02388295) und intranasales Insulin (NCT02064166) in klinischen Studien untersucht.
Netzwerke und Support groups: European Multiple System Atrophy Study Group[33], RareConnect[34] The MSA Coalition[35],
LBD
Definition: Die Demenz mit Lewy-Körper (DLK) ist eine sporadische, neurodegenerative Erkrankung, welche durch das Auftreten eines dementiellen Syndroms in Kombination mit einem Parkinson-Syndrom charakterisiert ist. Neuropathologische Grundlage stellen Einschlusskörper, sogenannte Lewy-Körper (Lewy bodies, LB), in den zugrunde gehenden Neuronen der Substantia nigra und des Neokortex dar.[36]
Epidemiologie: Die Inzidenz der DLK beträgt 3.5 pro 100000 Einwohner pro Jahr und verzeichnet eine steigende Tendenz mit erhöhtem Lebensalter mit Dominanz seitens des männlichen Geschlechtes.[37] Die geschätzte Prävalenz innerhalb der allgemeinen Bevölkerung liegt bei 0-5 %.[38]
Diagnose klinisch: Die DLK ist charakterisiert durch das spontane Auftreten eines Parkinson-Syndroms, welches in Kombination mit rekurrierenden visuellen Halluzinationen, kognitiven Fluktuationen und REM-Schlafverhaltensstörungen auftritt.[39] Da sich die Klinik der DLK und der Parkinson-Demenz überschneiden, unterstützt das Auftreten der kognitiven Dysfunktion innerhalb eines Jahres nach Präsenz der motorischen Symptomen oder ein Vorausgehen der dementiellen Symptomatik der motorischen Dysfunktion, die Diagnose einer DLK. Die klinische Diagnose erfolgt nach den Kriterien von McKeith et al 2005. Als Einschlusskriterien werden hierbei ein progredientes dementielles Syndrom (Aufmerksamkeit, exekutive Funktion, räumlich-visuelle Fähigkeit) und zusätzlich eines (mögliche Diagnose) oder zwei (wahrscheinliche Diagnose) der folgenden Symptome gefordert: Fluktuationen in der dementiellen Symptomatik, rekurrierende visuelle Halluzinationen und Parkinson-Symptomatik. Unterstützende Merkmale umfassen unter anderem ein wiederholtes Sturzgeschehen, auftretende Synkopen, eine transiente Bewusstseinsstörung und eine erhöhte Sensitivität gegenüber Neuroleptika. Zusätzlich müssen Ischämische Infarkte und andere neurologische Erkrankungen mit ähnlicher Symptomatik ausgeschlossen werden.39
Zusatzdiagnostik: Zum Ausschluss von anderen neurologischen Ursachen erweisen sich eine Blut- und Liquoruntersuchung als sinnvoll. Des Weiteren sollte eine zerebrale CT und/ oder MRT durchgeführt werden, welche einen weitgehend Normalbefund (medialer Temporallappen wenig verändert) im Rahmen der DLK ergeben. Eine funktionelle Bildgebung mittels SPECT oder PET zur Darstellung der Dopamintransporter ist zur Differenzierung zwischen DLK und Alzheimerdemenz hilfreich. Typischerweise findet sich bei DLK-Patienten eine Minderaufnahme in den Basalganglien.[40] Weitere Zusatzuntersuchungen umfassen ein 123I-MIBG kardiale Szintigraphie, zur Darstellung der typischerweise gestörten Integrität postganglionärer, sympathischer Neurone sowie eine FDG-PET und SPECT zur Quantifizierung des occipitalen Hypometabolismus und Hypoperfusion.40 Zusätzlich ist ein EEG indiziert, welches bei DLK-Patienten eine prominente Slow-Wave Aktivität mit transient scharfen Wellen temporal zeigt.8
Therapie: Kontrollierte Studien sind derzeit rar und neuroprotektive Strategien sind nicht vorhanden. Therapieoptionen zielen auf die symptomatische Verbesserung von motorischer Dysfunktion, kognitiver Einschränkung und psychiatrischen Symptomen ab. Eine dopaminerge Therapie mit L-Dopa kann einen Benefit bringen, ist jedoch weniger ausgeprägt als bei Parkinson-Patienten.[41] Obwohl, basierend auf einer offen Studie mit kleinem Patientenkollektiv, keine negativen Effekte der L-Dopa-Therapie auf neuropsychiatrische Symptome zu verzeichnen waren,[42] sollte aufgrund der Möglichkeit einer Exazerbation der psychiatrischen Symptomatik, L-Dopa in möglichst niedriger Dosierung verschrieben und Dopaminagonisten vermieden werden.8 Zur Verbesserung der kognitiven Funktion stehen Cholinesterase-Inhibitoren als Mittel der Wahl zur Verfügung. Aufgrund der fehlenden Zulassung sind diese jedoch im Off-Lable-Use anzuwenden. Ein Vorteil der Cholinesterase-Inhibitoren ergibt sich durch deren positiven Effekt auf die neuropsychiatrischen Symptome. Kontrollierte Daten liegen derzeit für Rivastigmin, Donepezil, Galantamin und Mementin vor. Eine rezente Metaanlayse verzeichnete positive Effekte auf Kognition und Halluzinationen für Rivastigmin und Donepezil. Eine weitere Evaluierung des Effektes von Donepezil wird derzeit aus zwei laufenden Studien (NCT00776347, NCT01944436) erwartet. Des Weiteren zeigte Galantamin ebenfalls möglicherweise positive Effekte in Bezug auf psychiatrische und kognitive Symptome. Memantin scheint derzeit nur über einen geringen Effekt zu verfügen. Als weitere Option zur Behandlung von psychiatrischen Symptomen stehen atypische Neuroleptika zur Verfügung. Klassische Neuroleptika sind aufgrund der Gefahr einer akinetischen Krise kontraindiziert. Das Risiko der motorischen Exazerbation muss jedoch auch bei atypischen Neuroleptika, in geringerem Ausmaß, bedacht werden. Die Ergebnisse für die bevorzugt verschriebenen Antipsychotika sind ernüchternd. Für Clozapin liegt eine schwache Evidenzlage vor und der Effekt von Qutiapin und Olanzapin ist durch das Auftreten von Nebenwirkungen limitiert.[43] Dementsprechend basieren Therapiestrategien auf geringem Evidenzlevel und Therapieentscheidungen müssen im Verhältnis zu Nutzen und Risiko im Einzelfall getroffen werden.
Netzwerke und Support groups: Deutsche Alzheimer Gesellschaft e.V[44], Lewy Body Dementia Association[45] , Lewy Body Society[46], Lewy Body Dementia Coping and support group Mayo Clinic[47]
PSP
Definition: Die progressive supranukleäre Blickparese (PSP; Synonym: Steel-Richardson-Olszeski-Syndrom) ist eine fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung, deren klassische Manifestation durch ein Parkinson-Syndrom, eine supranukleäre Blickparese und eine subkortikale Demenz auszeichnet ist. Aufgrund der Neuropathologie, hyperphosphorylierte Tau-Proteinaggregate (globose tangle) in Neuronen der Basalganglien und des Hirnstammes, wird die PSP der Entität der Tauopathien zugeordnet.40
Epidemiologie: Die Erkrankung tritt mit einer geschätzten Prävalenz von 1.3-4.9 pro 100000 Einwohner auf 3,[48] und zeichnet sich durch eine entsprechende jährliche Inzidenz von 5.3 pro 100000 Einwohner pro Jahr aus.2
Diagnose klinisch: Die klassische klinische Präsentation, das Richardson-Syndrom, ist charakterisiert durch eine posturale Instabilität mit nach hinten gerichteter Fallneigung, eine supranukleäre Ophthalmoplegie, ein symmetrisch, hypokinetisch-rigides Parkinson-Syndrom mit generalisierter Bradykinese, Rigor und wenig zufriedenstellender L-Dopa-Response sowie sich im weiteren Verlauf entwickelnde Dysarthrie, Dysphagie und kognitive Funktionseinschränkungen.[49] Des Weiteren können unspezifische Symptome wie autonome Funktionsstörungen (milde orthostatische Dysregulation, Obstipation, urologische Dysfunktion), Tremor, dystone Bewegungsstörungen sowie Depression und Dyssomnien Teil des klinischen Befundes sein.[50] Je nach klinischer Präsentation können zusätzlich zur klassischen Variante folgende Subtypen differenziert werden: PSP-P (PSP-Parkinson-Syndrom), PSP-PAGF (Pure Akinesia with Gait Freezing), PSP-CBS (PSP-corticobasal-syndrome) und PSP-PNFA (PSP with apraxia of speech).[51] Die klinische Diagnosestellung erfolgt nach den NINDS-SPSP Kriterien basierend auf der internationalen Konsensuskonferenz von 1996, welche trotz zunehmender Kontroversen weiterhin Anwendung finden. Diese fordern die Präsenz von spezifischen klinischen Symptomen und orientieren sich anhand von entsprechenden Ausschlusskriterien. Als klinisch mögliche PSP wird das Auftreten einer progredienten Erkrankung nach dem 40. Lebensjahr in Kombination mit einer vertikalen supranukleären Blickparese oder verlangsamten vertikalen Sakkaden mit ausgeprägter posturalen Instabilität und Stürzen innerhalb des ersten Erkrankungsjahres gefordert. Als klinisch wahrscheinlich gilt die zwingende Kombination aus supranuklärer vertikaler Blickparese und ausgeprägter posturalen Instabilität mit frühem Sturzgeschehen. Eine definitive Diagnose lässt nur ein neuropathologischer Befund mit tau-positivem Einschluss zu.[52]
Zusatzdiagnostik: Als Zusatzdiagnostik eignet sich ein Elektrookulogramm zur Quantifizierung der Okulomotorikstörung sowie bildgebend eine zerebrale MRT. Diese ist bei PSP-Patienten einhergehend mit einer Mittelhirnatrophie sowie einer Erweiterung der Cisternae interpeduncularis et magna („Mickey-Mouse“-Zeichen in transversaler Schichtung, Kolibri-Zeichen in sagittaler Schichtung). Des Weiteren zeigt sich bei PSP-Patienten in der diffusions-gewichten Sequenz erhöhte rADC-Werte (regional apparent diffusion coefficient) im Putamen und Globus pallidus. Als funktionelle Bildgebung kann unter anderem eine IBZM-SPECT Untersuchung zur Darstellung der Dopamin-D2-Rezeptoren mit typisch verminderter postsynaptischer Rezeptordichte verwendet werden. Des Weiteren zeigt sich im FDG-PET eine verminderte Belegung im Striatum und fronto-temporalen Kortex.40,[53]
Therapie: Eine kausale Therapie existiert derzeit nicht und Empfehlungen für die klinische Praxis basieren auf geringer Evidenz. Obwohl PSP-Patienten eine geringe L-Dopa-Responsivität zeigen, scheint ein Subtyp initial von einer dopaminergen Therapiestrategie zu profitieren49 und rechtfertigt somit einen Therapieversuch mit L-Dopa. In Einzelfällen steht eine Alternative mit Amantadin zur Verbesserung der Gangunsicherheit, Dysphagie und Apathie zur Verfügung.50 Zusätzlich kann zur Behandlung des Blepharospasmus und der Extremitätendystonie eine Botulinumtoxin-Injektion diskutiert werden.[54] Das Antidepressivum Amitriptylin scheint bei einer kleinen Gruppe von Patienten eine zusätzliche geringgradige motorische Verbesserung zu zeigen.8 Einzig für Gabapentin,[55] zur Verbesserung der Okulomotorik, und für Donepezil[56], zur Behandlung der kognitiven Dysfunktion, liegen kontrollierte Studien mit jedoch negativen Ergebnissen vor. Basierend auf klinischen Observationsstudien scheint Rivastigmin einen größeren Benefit in Bezug auf die dementielle Symptomatik zu erbringen.[57] Eine krankheitsmodifizierende Therapie existiert derzeit nicht. Neuroprotektive Substanzen wie Riluzol,28 Davunetide,[58] Lithium (NCT00703677), Tideglusib,[59] Valproinsäure (NCT00385710) und Rasagilin[60] scheiterten in kontrollierten Studien. Einzig Coenzym-Q10 in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht zeigte in einer 6-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 21 PSP-Patienten positive Effekte und führte zu einer Verbesserung der Motorik, frontalen Dysfunktion und des Energiestoffwechsels im Gehirn.[61] Diesbezüglich ernüchternde Ergebnisse zeigte jedoch eine rezente Studie an 62 PSP-Patienten.[62] Derzeit laufen weitere kontrollierte Studien mit TPI 287 (Mikrotubulus Stabilisator; NCT02133846), mesenchymaler Stammzelltherapie (NCT01824121)[63] und Antikörper gegen das Tau-Protein (C2N-8E12, NCT02494024; BMS-986168, NCT02460094).
Netzwerke und Support groups: CurePSP[64], Deutsche PSP-Gesellschaft[65], Orphanet[66], Verbund FTLD[67]
CBD
Definition: Die kortikobasale Degeneration (CBD) ist eine progressive, neurodegenerative Erkrankung die durch ein stark asymmetrisches Parkinson-Syndrom charakterisiert ist. Des Weiteren treten zusätzliche Symptome auf, welche eine große Heterogenität aufweisen und deren Phänotyp sich mit anderen Erkrankungen überschneiden kann. Neuropathologisches Korrelat stellt abnormales Tau-Protein in Neuronen und Gliazellen (astrocytic plaques) dar, welches zur Zelldegeneration führt.40
Epidemiologie: Aufgrund der Rarität dieser Erkrankung und der schwierigen ante-mortem Diagnose ist eine exakte Einschätzung von Inzidenz und Prävalenz schwierig. Epidemiologische Studien, basierend auf verfügbaren Daten aus Russland und Japan, ergeben eine geschätzte Inzidenz von weniger als 1/100000 Einwohner pro Jahr.[68],[69],[70] Die Prävalenz in den Vereinigten Staaten wird auf 13000-20000 geschätzt.70 Der Erkrankungsbeginn liegt um das 60. Lebensjahr.[71]
Diagnose klinisch: Die CBD zeichnet sich durch einen schleichenden Beginn und fortschreitende Progression aus. Kognitive Dysfunktionen mit Einschränkung der exekutiven und visuospatialen Fähigkeiten können im frühen Verlauf auftreten. Motorisch präsentieren sich CBD-Patienten mit einem asymmetrischen Parkinson-Syndrom, Dystonie, Tremor, Myoklonien und posturaler Instabilität. Desweiteren können kortikale Funktionsstörungen, welche mit einer Apraxie, „alien-limb“ Phänomen und kortikalem Sensibilitätsverlust einhergehen, auftreten. Wie auch bei anderen atypischen Parkinson-Syndromen ist das Ansprechen auf L-Dopa wenig zufriedenstellend.40 Neue Diagnosekriterien wurden von Amstrong et al 2013 entwickelt.[72] Dementsprechend erfolgt zunächst je nach klinischer Präsentation eine phänotypische Einteilung in vier Gruppen: möglich und wahrscheinliches kortikobasales Syndrom (CBS), FBS (Frontal behavioral-spatial syndrome), naPPA (Nonfluent/agrammatic variant of primary progressive aphasia) and PSPS (Progressive supranuclear palsy syndrome). Des Weiteren ergeben sich daraus unter Beachtung von klinischer Präsentation, Krankheitsdauer, Krankheitsbeginn, Familienanamnese und genetischer Mutationen bzw Haplotypen die klinischen Kriterien für eine wahrscheinliche und mögliche CBD.
Zusatzdiagnostik: Als zusätzliche Diagnostik zum Ausschluss von anderen Erkrankungen sollte eine Blut- und Liquoruntersuchung durchgeführt werden. Des Weiteren empfiehlt sich eine neuropsychometrische Testung zur Evaluierung der kognitiven Dysfunktion. In der zerebralen MRT ergibt sich initial ein Normalbefund, welcher im späteren Verlauf Veränderungen in Form von fokaler oder asymmetrischer Atrophie mit Maximum um den parietofrontalen Kortex aufweisen kann. In der funktionellen Bildung mittels (SPECT und PET) ergibt sich, dem MRT Befund entsprechend, eine Hypoperfusion (fokal/asymmetrisch) vor allem im kontralateralen parieto-frontalen Kortex sowie ein Hypometabolismus in den kontralateralen Basalganglien. Zusätzlich kann eine Elektrophysiologie den klinischen Befund ergänzen.8,53
Therapie: Derzeit gibt es keine kausale Therapie und Empfehlungen für die symptomatische Therapie sind meist frustran und beruhen auf niedrigem Evidenzlevel. Patienten zeigen meist nur einen limitierten L-Dopa-Benefit, welches dennoch die erste Wahl darstellt. Dopaminagonisten wirken kaum. Der Einsatz von Benzodiazepinen (Clonazepam)8 oder Antikonvulsiva (Valproinsäure, Levetirazepam)[73] kann zur Verbesserung von Myoklonien eine Option darstellen. Zur Behandlung der Dystonie scheint der Einsatz von Botulinumtoxin A den größten Benefit zu erbringen.40 Aufgrund der oft nur wenig zufriedenstellenden symptomatischen Therapie sind vor allem supportive Therapieansätze wichtig (Physiotherapie, Ergotherapie, Logotherapie, palliative Strategien). Krankheitsmodifizierende Strategien gibt es derzeit nicht. Eine offene Studie mit Lithium scheiterte aufgrund des erheblichen Nebenwirkungsprofils (NCT00703677). Zwei kontrollierte Studien mit TPI 287 (NCT02133846) und Davunetide (NCT01056965) laufen derzeit. Limitation der einzelnen Studien bleibt jedoch die Anzahl falsch-positiv diagnostizierter Patienten.
Netzwerke und Support groups: Verbund FTLD[74], AFTD[75], Cure PSP[76], FTD support group[77], CBD solutions[78]
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